• Напечатать
• Спросить
• Отправить другу
• Поделиться
  • Facebook
  • Twitter
• Подписаться на новости

Токсикокінетика. Токсикокінетика вивчає шляхи надходження, розподілу, метаболічного перетворення та виведення ОР і отрут з організму.

Шляхи надходження ОР та отрут в організм залежать від їх агрегатного стану, фізичних та хімічних властивостей.

Основним шляхом надходження отруйних речовин в організм людини є органи дихання, шкіра, шлунково-кишковий тракт, слизова оболонка очей, поверхні ран і опіків.

Через органи дихання потрапляють в організм практично всі ОР та отрути, які знаходяться в пароподібному та аерозольному стані. Основним місцем всмоктування ОР є альвеолярно-капілярна поверхня легень (площа поверхні альвеол становить 100-150 м²).

Через шкіру отрути потрапляють трьома шляхами: через епідерміс, волосяні фолікули і вивідні протоки сальних залоз. Через шкіру потрапляють жиророзчинні стійкі отруйні речовини, тобто неелектроліти. Жиророзчинні нестійкі леткі ОР випаровуються швидко з шкіри і не проникають в організм (фосген, синильна кислота).

Термічні та хімічні опіки, механічні пошкодження шкіри (саднини, подряпини, рани) сприяють проникненню токсичних речовин в організм. Проникаючи через шкіру, отрути можуть попасти у велике коло кровообігу, обминаючи печінку.

У шлунково-кишковий тракт отрути надходять з отруєними продуктами харчування та водою. Всмоктування ОР проходить в ротовій порожнині, шлунку і в більшій мірі у тонкому кишечнику.

Слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту добре всмоктуються жиророзчинні ОР.

Течією крові із шлунково-кишкового тракту токсичні речовини доставляються в печінку, яка виконує бар'єрну функцію по відношенню до багатьох отруйних речовин.

З метою наукових досліджень, поряд з традиційними вище перерахованими шляхами надходження отрут в організм, використовується підшкірний, внутрішньо м’язовий, внутрішньоперитонеальний, внутрішньовенний шляхи введення.

Розподілення отрут в організмі. Отрути, які знаходяться в крові, зв'язані з білками плазми, переважно з альбуміном, чи еритроцитами (метали і металоїди), або розчинні в плазмі (неелектроліти), перш ніж попасти в той чи інший орган (тканину), проходять ряд внутрішніх клітинних та мембранних бар'єрів (гематоенцефальний, плацентарний).

Існують три головних місця (сектора) розподілу сторонніх речовин:

• позаклітинна рідина (біля 14 л),
• внутрішньоклітинна рідина (28 л),
• жирова тканина.

В залежності від розподілу в тканинах і проникнення в клітини, отрути розподіляються на дві основні групи: неелектроліти та електроліти.

Неелектроліти розчиняються в жирах і ліпоїдах, добре проникають через ліпопротеїдні мембрани і для даної групи речовин бар'єрів не існує.

Але кількість речовини, яка надходить в тканину, знаходиться в пропорційній залежності від інтенсивності її кровопостачання.

Так мозок, маючи велику кровоносну систему, насичується етиловим ефіром, спиртами швидше, ніж інші тканини, які мають велику кількість жиру, але з повільним кровообігом. У кінцевому результаті неелектроліти накопичуються в ліпідах.

Електроліти (водорозчинні речовини) важче проникають через плазматичні мембрани клітин. Якщо поверхня клітини заряджена негативно, то вона не пропустить аніонів, а при позитивному заряді клітини вона не пропускає катіонів.

Водорозчинні отрути здібні розповсюджуватися у водяному секторі організму, особливо в позаклітинній рідині.

Важкорозчинні сполуки (важкі метали), накопичуються у сполучній тканині, паренхіматозних органах, кістках і утворюють "депо" (свинцю та фтору - в кістках, зубах; марганцю - у печінці, кістках; ртуті - в нирках, товстому кишечнику).

Метаболічні перетворення, біотрансформація ОР та отрут в організмі

Метаболічні перетворення займають особливе місце у детоксикації сторонніх токсичних речовин, оскільки вони є основними підготовчими етапами для їх виведення з організму. Біотрансформація йде по двох основних напрямах: метаболічні реакції розпаду (окислення, відновлення, гідроліз), які проходять із затратою енергії, і реакції синтезу (сполучення з білками, амінокислотами, глюкуроновою та сірчаною кислотою), які проходять без витрат енергії.

Не підлягають перетворенням лише хімічно інертні речовини, такі як бензин, які виділяються з організму в незміненому стані.

У результаті цих реакцій виникають нетоксичні сполуки (водорозчинні), які краще ніж початкова речовина можуть виводитися з організму і застосовуватись в інших метаболічних перетвореннях з наступним виведенням з організму. Але деякі сполуки в результаті трансформації набувають більш високої токсичності, це так званий "летальний синтез".

Наприклад, метиловий спирт окислюється до більш токсичних продуктів, як формальдегід і мурашина кислота.

Метаболізм сторонніх отрут проходить в шлунково-кишковому тракті, легенях, нирках, але головним чином у печінці, в мікросомальній фракції її клітин, яка має монооксигеназну ферментну систему за змішаною функцією. Головна ферментна реакція детоксикації в печінці - окислення ксенобіотиків на цитохромі Р-450 в мембранах ендоплазматичної сітки гепатоцита з наступним виведенням окисленого ксенобіотика через екскреторні органи.

В мікросомальній фракції печінки містяться і ферменти, які відновлюють чужорідні сполуки (цитохром-с-редуктаза, цитохром-в-редуктаза).

Багато ферментних систем не мікросомального походження містяться у розчинній фракції гомогенатів печінки, нирок та легенів, каналізуючи реакції окислення, відновлення та гідролізу деяких токсичних речовин (альдегідів, кетонів).

Особливу роль серед механізмів знешкодження отрут виконують реакції синтезу або кон'югації, в результаті яких утворюються нетоксичні комплекси - кон'югати. Молекула стає більш полярною і легко виводиться з організму. В ці реакції вступає глюкуронова кислота, цистеїн, гліцин, сірчана кислота, метил, ацетил.

Шляхи виведення ОР та отрут з організму. Сторонні речовини виводяться з організму через нирки, кишечник, легені та шкіру. Через нирки виділяються в основному розчинені у воді токсичні речовини і їх метаболіти за допомогою фільтрації і активного транспорту в ниркових канальцях.

Процес фільтрації здійснюється шляхом пасивної дифузії.

Активний транспорт в ниркових канальцях здійснюється у відношенні сильних органічних кислот та основ ендогенного походження (сечова кислота, холін, гістамін та ін.), а також чужорідні сполуки, схожі з ними за структурою.

Через шлунково-кишковий тракт виділяються погано розчинні або нерозчинні у воді ОР, які при пероральному надходженні не всмоктуються в кров, а також речовини, що виділяються з печінки разом з жовчю та ті, що надійшли в кишечник через його стінку (солі важких металів).

Через легені виділяються з повітрям, яке видихається, більшість летких неелектролітів в основному в незміненому стані (вуглеводні, оксид вуглецю, синильна кислота).

При цьому, чим менший коефіцієнт розчинності у воді, тим швидше вони виділяються.

Через шкіру та потові залози виділяється, головним чином, неелектроліти (етиловий спирт, ацетон, феноли, хлоровані вуглеводні).

Якщо включено декілька шляхів виділення чужорідної речовини з організму, то тотальний кліренс (L) складає їх суму, тобто L = L1 + L2 + L3... + Ln. Визначення отрут в різних біосубстратах (сечі, калі, крові) має велике значення для діагностики отруєнь, а закономірність виділення отрут з організму використовують для терапії, тому що цей процес керований (збільшенням обсягу дихання, застосування сечогінних та послаблюючих засобів).

У процесі виведення, отрути можуть також діяти на органи виділення, що потребує проведення відповідних захисних заходів.

Токсикодинаміка. Демонструється таблиця "Токсикодинаміка".

Гостре отруєння в патогенетичному аспекті розглядається як хімічна травма, яка розвивається внаслідок дії на організм токсичної дози чужорідної речовини.

Бойові ОР та інші отрути безпосередньо своєю молекулою чи продуктами метаболізму (кон'югатами), вступають в біохімічні реакції з біосубстратами (рецепторами) організму, викликаючи тим самим порушення нормального (природного) проходження біохімічних процесів, що лежать в основі їх біохімічного механізму дії.

Біосубстрати, на які діють отрути, можуть бути білки, нервові рецептори, елементи крові, інші речовини і мікроструктури. При цьому більшість отрут володіють вибірковою дією по відношенню до тих чи інших субстратів (рецепторів). Наприклад: синільна кислота та ціаніди - до тканинних оксидаз (цитохромоксидази), фосфорорганічні речовини - до холінестерази, оксид вуглецю - до гемоглобіну.

Токсичні речовини вступають у взаємодію з біосубстратами організму (рецепторами) за допомогою активних угрупувань і радикалів: нуклеофільних радикалів з негативно зарядженими іонами і позитивно зарядженими іонами. При цьому важливе значення мають міцність зв'язку отрути з "рецептором".

Більш міцними є ковалентні зв'язки отрути з рецептором (миш'як, ртуть, сурма), легко руйнуючі, тобто оборотні - іонні, водневі, ван-дер-вальсові.

Токсикометрія. Демонструється таблиця "Токсикометрія".

Токсикометрія вивчає кількісну сторону токсичності та небезпеки хімічних речовин при різних шляхах їх дії на організм. Під токсичністю ОР та отрут розуміється здатність їх впливати на живий організм.

Токсичність ОР та отрут визначається токсодозою - кількісною характеристикою токсичності ОР, відповідної певному ефекту ураження.

При шкіряно-резорбтивному і пероральному ураженнях та парентеральному введенні токсичних речовин (в/в, в/м, п/к, в/чер.) токсична доза (Д) виражається в мг/кг маси тіла тварини або людини або мг/люд.

При інгаляційних ураженнях токсодоза виражається Сt (де С - середня концентрація ОР в повітрі, г/м3, t - час перебування людини в зараженому повітрі, хв.).

При дії ОР на організм людини застосовують такі токсодози:

• LD 50 або lCt 50 - середня смертельна токсодоза (доза, або концентрація), вона викликає летальний кінець у 50% уражених (L - латинське letalіs - смертельний);
• ІD 50, або ІCt 50 середня токсодоза, (доза, або концентрація), яка виводить із ладу 50% уражених (І - від англ. іncapacіtatіng - небоєздатний);
• PD 50 або PCt 50 - середня порогова токсодоза (доза, або концентрація), яка викликає початкові симптоми уражень у 50% уражених (Р - англ. prіmary - початковий);
• LD 100 або LСt 100 - абсолютно смертельна токсодоза (доза, або концентрація), яка викликає 100% загибелі уражених;
• ГДК - гранично допустима концентрація - концентрація, яка при дії на організм необмежено довгий час не викликає абияких відхилень, котрі не виявляються сучасними методами досліджень.

У деяких випадках при випаданні ОР на шкіру токсодоза може виражатися в мг/см², і важкість ураження визначається щільністю ураження (D), тобто ваговою кількістю речовини (мг) на одиницю поверхні (см²). Так, для іприту щільність ураження шкіри 0,01 мг/см² викликає еритему, а 0,1 мг/см² - пухирі.

Токсичні дози ОР і отрут різні, в залежності від способу надходження в організм.

Існує і видова чутливість до дії ОР і отрут.

Слід відмітити, що в бойових умовах та інших ситуаціях на організм може діяти дві чи декілька отрут, це, так звана, комбінована дія.

При комбінованій дії токсичний ефект може посилюватися (синергизм), чи послаблятися (антагонізм).

Синергизм проявляється у сумації чи потенціюванні токсичного ефекту. Якщо ефект токсичної дії отрут складає суму ефектів кожної отрути, то такий вид синергизму називають адитивним. Якщо токсичний ефект більше суми дії кожної отрути, то цей вид синергизму називають потенційованим.

Література

1. Військова токсикологія, радіологія та медичний захист: Підручник / За ред. Ю. М. Скалецького, І. Р. Мисули. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. – С. 165-171, 199-215, 312-329.
2. Медичні аспекти хімічної зброї: Навчальний посібник для слухачів УВМА та студентів вищих медичних навчальних закладів. – К.: УВМА, 2003. – С. 30-36, 78 – 86.
3. Каракчиев Н. И. Токсикология ОВ и защита от ядерного и химического оружия. – Ташкент: Медицина, 1978. – С. 318-321, 359-365, 406-418.
4. Защита от оружия массового поражения: Справочник / Под ред. В. В. Мясникова. - М.: Воениздат, 1984. – С. 135-139, 181-327.
5. Военная токсикология, радиология и медицинская защита: Учебник / Под ред. Н. В. Саватеева. - Л.: ВМА им. С. М. Кирова, 1987. - С. 284-296, 304-308.

25.09.2011